Não sabemos exatamente o motivo, mas o fato é que a maioria das pessoas, após a contaminação pelo HPV terá uma infecção transitória, resolvendo-se expontaneamente em meses a poucos anos. Mesmo aparecem lesões também há alguma probabilidade de regressão espontânea, tanto menos quanto maior a gravidade da doença. Assim, a presença do vírus sem lesão ou com lesão de baixo grau (neoplasia Intraepitelial Grau I) tem alta probabilidade de regressão, enquanto as lesões consideradas precursoras do câncer do colo do útero (lesões de alto grau ou neoplasias intraepiteliais graus II e III) têm menor probabilidade de regerssão e alguma prbabilidade de progressão para o câncer se deixadas sem tratamento.

Muito tem se estudado para esclarecer essa questão e muitos outros fatores tem sido implicados como relacionados à persistência da infecção e sua progressão para lesões precursoras e câncer. Dentre esses, o mais importante é a deficiência imunológica. Isto está bem documento pelo fato de pessoas que têm o HIV ou em uso de imunossupressores (p. ex.: transplantados, portadores de doenças auto-imunes) desenvolverem lesões pelo HPV mais frequentemente e, quando presentes, estas lesões parecem ter uma evolução mais rápida, maior chance de progressão e de recorrência após tratamentos. Todavia, não há, até o momento, qualquer forma de estimular a imunidade especificamente contra o HPV e estudos que buscaram testar tratamentos que tinham este objetivo falharam em mostrar qualquer efeito.

Outros fatores podem agir em conjunto com o HPV ou contribuírem de forma isolada. É o caso do fumo, que contém substâncias carcinogênicas que podem ser encontradas no colo uterino. Outros fatores podem estar relacionados a hormônios, pois estudos em células (em laboratório) mostram que células infectadas pelo HPV, quando expostas a alguns hormônios como os encontrados em pílulas anticoncepcionais, tendem a se reproduzir mais rapidamente. Todavia, quando estudamos estes fatores em pessoas (e não em placas de vidro em laboratório), todos perdem importância para o HPV. Assim, não existe consenso para evitar o uso de anticoncepcionais ou o tabagismo para quem tem HPV com o objetivo de evitar progressão de doença ou acelerar sua regressão. No caso dos fumantes, a recomendação de cessação desta prática deve objetivar a prevenção de doenças cardiovasculares e respiratórias.